מהי הערכת זיהומים לפי ICH Q3B?
הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא תהליך מדעי ורגולטורי שמטרתו לזהות, לנטר, לכמת ולהעריך זיהומים במוצר תרופתי חדש.
הנחיית ICH Q3B עוסקת בזיהומים הנמצאים בתרופה המוגמרת, בשונה מהנחיות אחרות המתמקדות בחומר הפעיל עצמו או בממסים שיוריים.
הדגש המרכזי הוא על תוצרי פירוק, תוצרי תגובה, זיהומים הקשורים לפורמולציה וזיהומים הנוצרים במהלך הייצור או האחסון.
מטרת ההערכה היא להבטיח שהזיהומים המצויים במוצר נמצאים ברמות בטוחות, מזוהות, מבוקרות ומנומקות מדעית.
המשמעות המעשית של ההנחיה היא שכל מוצר תרופתי חדש חייב לעבור בחינה מסודרת של פרופיל הזיהומים שלו.
בחינה זו כוללת פיתוח שיטות אנליטיות מתאימות, ניתוח אצוות, מעקב אחר תוצרי פירוק במחקרי יציבות, השוואה לספי דיווח, ספי זיהוי וספי הכשרה, וכן קבלת החלטה האם נדרש זיהוי מבני או נימוק בטיחותי לכל זיהום משמעותי.
בפועל, הערכת זיהומים לפי ICH Q3B נשענת על מספר נדבכים מרכזיים.
הראשון הוא הבנת המסלול הכימי והפרמצבטי של המוצר, כולל תהליך הייצור, תנאי האחסון, חומרי העזר, האריזה והאינטראקציות האפשריות ביניהם.
השני הוא שימוש בשיטות אנליטיות רגישות וולידיות, כגון HPLC, UPLC, LC-MS או כלים משלימים אחרים, לצורך איתור עקבי של זיהומים ידועים ובלתי ידועים.
השלישי הוא פרשנות מדעית נכונה של הנתונים, כך שניתן יהיה להסביר האם הזיהום נוצר בתהליך, האם הוא תוצר פירוק, האם הוא יציב, האם הוא גדל לאורך חיי המדף, והאם יש לו משמעות בטיחותית או רגולטורית.
חשוב להבין כי ICH Q3B אינו מסמך טכני צר בלבד.
הוא מהווה חלק מתפיסת האיכות הכוללת בעולם ה-CTD, ה-GMP, ה-QbD וניהול הסיכונים.
כאשר בונים אסטרטגיית זיהומים נכונה מוקדם בתהליך, אפשר למנוע עיכובים יקרים בשלבים מאוחרים יותר.
לעומת זאת, כאשר מתייחסים לנושא מאוחר מדי, מתעוררות לעיתים שאלות רגולטוריות מורכבות, צורך בביצוע ניסויי יציבות משלימים, שינויים בשיטות אנליטיות, או הצדקות טוקסיקולוגיות בלחץ זמן.
לכן, הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא מסמך עבודה חיוני לכל חברה המעוניינת להציג שליטה איכותית אמיתית במוצר התרופתי שלה.
סוגי הערכות זיהומים לפי ICH Q3B
כאשר מדברים על סוגי הערכת זיהומים לפי ICH Q3B, חשוב להבין שלא מדובר בפעולה אחת אחידה, אלא במערך שלם של בדיקות, מסקנות והצדקות, הנגזרות מאופי המוצר ומסיכוני הפיתוח והייצור שלו.
הסוג הראשון הוא הערכה של זיהומים אורגניים שמקורם בתהליך הייצור או בחומרי המוצא.
זיהומים אלה יכולים להיות תוצרי לוואי של תגובות כימיות, שאריות של תרכובות ביניים, תוצרים משניים שנוצרו בתנאי עיבוד מסוימים, או חומרים שהועברו מהחומר הפעיל למוצר הסופי.
בהקשר של המוצר התרופתי, יש לבחון כיצד הפורמולציה, שלבי הגרנולציה, הייבוש, הדחיסה, המילוי או העיקור עלולים להשפיע על הופעתם.
הסוג השני הוא הערכה של תוצרי פירוק.
זהו אחד הנושאים המרכזיים ביותר במסגרת ICH Q3B.
תוצרי פירוק עלולים להיווצר עקב חשיפה לחום, אור, לחות, חמצן, pH קיצוני, אינטראקציה עם חומרי עזר, או מגע עם רכיבי אריזה.
במקרים רבים, מוצר נראה יציב בשלבים הראשונים של הפיתוח, אך במחקרי יציבות מואצים או ארוכי טווח מתגלה פרופיל זיהומים המשתנה עם הזמן.
לכן, ההערכה כוללת בחינה של התנהגות המוצר בתנאי אחסון שונים, זיהוי מגמות והבנה האם יש צורך בעדכון מפרט, שינוי באריזה או התאמת התהליך.
הסוג השלישי הוא הערכת זיהומים בלתי מזוהים.
כאשר מתקבל אות כרומטוגרפי החוצה סף רגולטורי מסוים אך אינו משויך לחומר ידוע, נדרש תהליך מסודר של חקירה.
במקרים כאלה יש לבצע עבודת אפיון, לרבות שימוש בכלים ספקטרליים מתקדמים, השוואה לתקנים, מחקרי פירוק יזומים ולעיתים גם סינתזה של חומר ייחוס.
האתגר כאן איננו רק למדוד את נוכחות הזיהום, אלא להבין מהו, מאין הגיע, האם ניתן לשלוט בו והאם הוא בטוח ברמה הקיימת.
הסוג הרביעי הוא הערכה כמותית מול ספי הרגולציה.
ICH Q3B מגדיר תפיסה של סף דיווח, סף זיהוי וסף הכשרה, אשר נגזרים בין היתר מהמינון היומי המרבי של התרופה.
כל זיהום חייב להיות מטופל לפי הרמה בה הוא מופיע.
ברמות נמוכות ייתכן שיידרש רק דיווח.
ברמות גבוהות יותר יידרש זיהוי.
כאשר נחצה סף הכשרה, עשוי להידרש גם נימוק בטיחותי או נתונים תומכים המאפשרים לקבוע שהזיהום אינו יוצר סיכון בלתי קביל למטופל.
הסוג החמישי הוא הערכה השוואתית בין אצוות.
בשלבי פיתוח מוקדמים, פרופיל הזיהומים עשוי להשתנות בין אצוות מעבדה, אצוות פיילוט ואצוות מסחריות.
המשמעות היא שלא מספיק לבדוק תוצאה נקודתית.
יש לבחון מגמות, עקביות ושונות תהליכית.
אם זיהום מסוים מופיע רק באצוות שיוצרו באתר מסוים, בקו מסוים, או עם ספק מסוים של חומר עזר, הדבר עשוי להוביל לחקירה ממוקדת ולשינוי בקרת האיכות.
הסוג השישי הוא הערכה הקשורה לאריזה וליציבות.
לעיתים הזיהומים אינם נובעים רק מהחומר הפעיל או מהפורמולציה, אלא מתגובה בין המוצר לחומרי האריזה.
השפעת לחות דרך האריזה, מעבר חמצן או תגובה עם רכיבים מסוימים עלולים להוביל ליצירת תוצרי פירוק שלא נצפו במערכת אחרת.
לכן, הערכת זיהומים לפי ICH Q3B צריכה להתבצע בהסתכלות מערכתית על כלל שרשרת המוצר.
מי צריך הערכת זיהומים לפי ICH Q3B
הצורך בביצוע הערכת זיהומים לפי ICH Q3B רלוונטי למגוון רחב של גופים הפועלים בעולם מדעי החיים, הפארמה והרגולציה.
בראש ובראשונה, חברות תרופות המפתחות מוצרים חדשים נדרשות לכך כחלק מהכנת תיקי איכות לרישום בשווקים מפוקחים.
בין אם מדובר בחברה רב לאומית גדולה ובין אם בסטארטאפ פרמצבטי הנמצא בשלבי צמיחה, ללא אסטרטגיית זיהומים מבוססת קשה מאוד להתקדם להגשה מסודרת.
גם חברות המפתחות תרופות גנריות זקוקות לתהליך זה.
אף על פי שהמוצר מבוסס על חומר פעיל מוכר, עדיין יש לבחון את המוצר הסופי הספציפי, את תהליך הייצור שלו, את חומרי העזר, את היציבות, ואת פרופיל הזיהומים הנובע מהשילוב הייחודי בין כל אלה.
הבדלים בספקי חומרי גלם, בתנאי הייצור או במערכת האריזה עלולים ליצור פרופיל זיהומים שונה מהותית, ולכן גם במוצרים גנריים הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא כלי מרכזי.
ארגוני CDMO ו-CMO, המספקים שירותי פיתוח וייצור עבור חברות אחרות, נדרשים גם הם לשליטה בתחום.
לקוחות מצפים מהם להציג יכולת אנליטית, הבנה רגולטורית ותיעוד מסודר של הזיהומים במוצר.
כאשר קבלן ייצור אינו מחזיק גישה מקצועית לנושא, הוא עלול להפוך לחוליה חלשה בתיק הרישום של הלקוח.
לעומת זאת, CDMO המציע תמיכה מלאה בהערכת זיהומים יוצר יתרון תחרותי משמעותי.
גם מעבדות אנליטיות, יחידות פיתוח פורמולציה, יועצי רגולציה, מחלקות איכות ומנהלי פרויקטים צריכים להבין היטב את ההנחיה.
הערכת זיהומים לפי ICH Q3B אינה מסמך שנכתב רק על ידי אדם אחד.
זהו תוצר של עבודה משולבת בין כימאים, אנליטיקאים, מומחי יציבות, אנשי איכות, מומחי רגולציה ולעיתים גם טוקסיקולוגים.
כל אחד מהם תורם זווית אחרת להבנת הסיכון ולבניית ההצדקה המדעית.
בישראל, הצורך בולט במיוחד בקרב חברות פארמה מקומיות המיועדות לשוק האירופי, האמריקאי או לשווקים בינלאומיים אחרים.
מאחר שהמסמכים נבחנים לפי סטנדרטים גלובליים, אין די בעמידה חלקית בדרישות.
יש צורך בהצגה מלאה, עקבית ומשכנעת של הנתונים.
חברות המגישות תיקים למשרד הבריאות הישראלי נהנות גם הן מהטמעת סטנדרטים בינלאומיים, משום שהדבר מפשט תהליכי רישום, מקל על העברת מוצרים בין שווקים ומחזק את האמון במערכת האיכות שלהן.
לבסוף, גם משקיעים, שותפים אסטרטגיים וגופי בדיקת נאותות מתעניינים כיום יותר מתמיד בפרופיל הזיהומים של מוצרים בפיתוח.
מבחינתם, הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא לא רק דרישה טכנית אלא אינדיקציה לבשלות תעשייתית, ליכולת ניהול סיכונים ולרמה המקצועית של החברה.
סטטיסטיקות מישראל בנושא הערכת זיהומים לפי ICH Q3B
כאשר בוחנים את השוק הישראלי, חשוב לציין כי תחום הערכת הזיהומים מושפע ישירות מהמבנה הייחודי של תעשיית מדעי החיים המקומית.
ישראל היא מרכז משמעותי לפיתוח תרופות, ביוטכנולוגיה, טכנולוגיות ייצור, אנליטיקה, מו”פ פרמצבטי ושירותי מיקור חוץ לתעשייה הבינלאומית.
לכן, הדרישה לעבודה לפי סטנדרטים דוגמת ICH Q3B הולכת ומתחזקת.
לפי נתונים המתפרסמים באופן שוטף על ידי גופים ציבוריים, עמותות תעשייה ודיווחים עסקיים, פועלות בישראל מאות חברות מתחומי הפארמה, הביוטק והמכשור הרפואי, כאשר חלק ניכר מהחברות בעלות ממשק לתהליכי פיתוח, ייצור, אנליזה או רגולציה ברמה המחייבת היכרות עם עקרונות ICH.
אמנם לא כל חברה מבצעת הגשות של מוצרים תרופתיים חדשים, אך בקרב החברות הפרמצבטיות, קבלני הייצור, אתרי ה-QC וה-CDMO, הנושא של הערכת זיהומים מהווה חלק שוטף מדרישות האיכות.
בישראל פועלים עשרות אתרי ייצור ואריזה פרמצבטיים, מעבדות שירות, מרכזי פיתוח ויחידות בקרת איכות, ורבים מהם תומכים במוצרים לשוק המקומי ולייצוא.
משמעות הדבר היא שכמעט כל גוף כזה נדרש להתמודד עם מחקרי יציבות, פיתוח שיטות, בדיקות שחרור, חקירות חריגות וניהול מפרטים, תחומים שבהם הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא מרכיב קבוע.
מבחינת מגמות מקצועיות, ניכרת בישראל עלייה בביקוש לשירותי רגולציה ואנליזה חיצוניים.
יותר חברות צעירות בוחרות להיעזר במומחים חיצוניים בשלבי פיתוח מוקדמים, במקום להקים צוות מלא בתוך הארגון.
הדבר נכון במיוחד כאשר יש צורך בהכנת אסטרטגיית זיהומים, כתיבת מסמכים טכניים, ביצוע gap analysis, או הכנת תשובות לשאלות של רשויות.
עוד נתון משמעותי הקשור לשוק הישראלי הוא היקף הייצוא הפרמצבטי והביוטכנולוגי.
חברות ישראליות רבות מכוונות מלכתחילה לשווקים בינלאומיים.
כאשר מוצר מיועד לאירופה, לארצות הברית או למדינות המיישמות מסגרות ICH, לא ניתן להסתפק בגישה מקומית מצומצמת.
יש צורך בהיערכות תיעודית ומדעית ברמה בינלאומית.
לכן, גם חברות קטנות יחסית מאמצות מוקדם תהליכים של הערכת זיהומים לפי ICH Q3B.
מהניסיון המצטבר בשוק הישראלי ניתן לראות כי חלק לא מבוטל מהעיכובים בתיקי רישום נובע מחוסרים בהצגת פרופיל זיהומים, מהיעדר הצדקה לחריגות, מזיהומים בלתי מזוהים שלא טופלו בזמן, או מפערים בין נתוני יציבות למפרט הסופי.
בפועל, חברות המשקיעות מוקדם בבניית אסטרטגיית זיהומים נהנות בדרך כלל מתהליכי הגשה מסודרים יותר ומפחות תיקונים מאוחרים.
למרות שאין בישראל מאגר ציבורי אחד שמרכז רק את נתוני הערכת הזיהומים לפי ICH Q3B, ברור לחלוטין מהתמונה התעשייתית המקומית כי מדובר בתחום בעל חשיבות גוברת, עם השפעה ממשית על איכות, רגולציה, ייצוא והצלחת פיתוחים פרמצבטיים.
שירותי הערכת זיהומים לפי ICH Q3B של קורל טכנולוגיות
קורל טכנולוגיות מספקת שירותים מקצועיים בתחום הערכת זיהומים לפי ICH Q3B עבור חברות פארמה, ביוטכנולוגיה, יצרנים, מעבדות פיתוח וארגונים הנדרשים לעמידה בסטנדרטים רגולטוריים מחמירים.
הערך המרכזי של עבודה עם גוף מקצועי טמון ביכולת לשלב בין הבנה מדעית עמוקה, ניסיון רגולטורי, ראייה מערכתית והיכרות עם המציאות התפעולית של חברות הפועלות בישראל ובשווקים בינלאומיים.
השירות מתחיל בדרך כלל במיפוי מקיף של המוצר, תהליך הייצור, חומרי הגלם, שיטות הבדיקה, נתוני היציבות והמפרטים הקיימים.
בשלב זה נבנית תמונה מלאה של הסיכונים האפשריים ושל הפערים ביחס לדרישות ICH Q3B.
גישה זו מאפשרת ללקוח להבין לא רק מה חסר, אלא גם מהו סדר העדיפויות הנכון לפעולה.
קורל טכנולוגיות מסייעת בפיתוח אסטרטגיית זיהומים מותאמת למוצר.
המשמעות היא בניית גישה שאינה כללית בלבד, אלא תואמת את סוג המינון, מאפייני החומר הפעיל, שיטת הייצור, נתוני היציבות, השווקים היעדיים והמצב הרגולטורי של הפרויקט.
במקרים רבים, הפתרון הנכון אינו רק להפיק דו”ח, אלא לייצר תוכנית פעולה חכמה המשלבת בדיקות נוספות, שיפור תיעוד, עדכון מפרטים, או הכנה מסודרת למענה לרשות הבריאות.
שירותי החברה כוללים גם ליווי בניתוח תוצאות אנליטיות, בחינת מגמות זיהומים בין אצוות, הערכת תוצרי פירוק, תמיכה בזיהומים בלתי מזוהים, כתיבת הצדקות מדעיות ורגולטוריות, הכנת מסמכים לתיקי רישום והשתלבות עם צוותי האיכות, הפיתוח והרגולציה של הלקוח.
כאשר מתעוררות שאלות מצד רשויות או מבקרים, הניסיון הפרקטי של גורם מלווה יכול לחסוך זמן רב, למנוע ניסוחים חלשים ולחזק את ההצגה המקצועית של הנתונים.
אחד היתרונות המשמעותיים של קורל טכנולוגיות הוא היכולת לתרגם דרישה רגולטורית מורכבת לשפה יישומית, ברורה ועסקית.
חברות רבות מבינות שהן צריכות הערכת זיהומים לפי ICH Q3B, אך מתקשות להחליט מאיפה להתחיל, אילו בדיקות נדרשות כעת, מה ניתן להצדיק, היכן קיים סיכון להגשה, וכיצד לבנות מסלול יעיל לעמידה בדרישות.
ליווי מקצועי נכון מצמצם חוסר ודאות ומסייע לקדם את הפרויקט בביטחון גבוה יותר.
מעבר לכך, השירות מתאים לא רק לחברות הנמצאות רגע לפני הגשה רגולטורית.
הוא רלוונטי גם לשלבי פיתוח מוקדמים, להעברת טכנולוגיה, לבחינת שינויים בתהליך, לחקירת חריגות, להכנת אתר לביקורת, ולמיפוי פערים כחלק מבדיקת נאותות או תכנון אסטרטגי.
כך נוצרת מסגרת עבודה שמקדמת איכות אמיתית, ולא רק תגובה נקודתית לדרישה רגולטורית.
שאלות ותשובות בנושא הערכת זיהומים לפי ICH Q3B
אחת השאלות הנפוצות היא האם כל מוצר תרופתי חייב הערכת זיהומים לפי ICH Q3B.
התשובה היא שבכל מוצר תרופתי חדש יש צורך לבחון את דרישות ההנחיה ולבנות הערכה מתאימה למאפייני המוצר.
היקף העבודה משתנה בהתאם לסוג התרופה, צורת המתן, הידע הקיים על החומר הפעיל, תהליך הייצור והשווקים אליהם מיועד המוצר.
שאלה נפוצה נוספת היא מה ההבדל בין ICH Q3A לבין ICH Q3B.
בפשטות, ICH Q3A מתמקד בזיהומים בחומר פעיל חדש, בעוד ICH Q3B מתמקד בזיהומים במוצר התרופתי המוגמר.
למרות הקשר ההדוק בין שני המסמכים, הם עוסקים בשלבים שונים בשרשרת הפיתוח והאיכות.
הרבה מנהלי פיתוח שואלים מתי נכון להתחיל את ההערכה.
התשובה המקצועית היא שכדאי להתחיל מוקדם ככל האפשר.
כבר בשלבי הפיתוח הראשוניים ניתן לבנות הבנה של מסלולי הפירוק, לאפיין סיכונים, לבחור שיטות אנליטיות נכונות ולמנוע הפתעות בהמשך.
דחייה של הנושא לשלב מאוחר עלולה לגרום לעומס רב סמוך להגשה.
שאלה נוספת היא מה עושים כאשר מתגלה זיהום בלתי מזוהה מעל הסף הרלוונטי.
במקרה כזה יש לפתוח חקירה מסודרת הכוללת אימות אנליטי, בדיקת שכיחות באצוות נוספות, בחינת קשר למחקרי יציבות או לתהליך הייצור, ובמידת הצורך ביצוע זיהוי מבני והערכת בטיחות.
לא נכון להתעלם מפיק לא מזוהה רק משום שאינו מופיע בכל אצווה.
לעיתים דווקא הופעה לא עקבית מצביעה על כשל תהליכי שיש לאתר.
לקוחות רבים שואלים האם אפשר להסתמך רק על נתוני המעבדה ללא כתיבת מסמך מסודר.
בפועל, התשובה שלילית.
רשויות בריאות בוחנות לא רק את המספרים אלא גם את ההיגיון המדעי, את המתודולוגיה, את הקשר בין הממצאים למפרט, ואת האופן שבו החברה מסבירה שליטה בזיהומים.
לכן, הערכת זיהומים לפי ICH Q3B חייבת להיות מתועדת היטב.
יש גם מי ששואלים האם הנושא רלוונטי רק לחברות גדולות.
להפך.
דווקא חברות קטנות ובינוניות זקוקות לעיתים יותר לליווי מקצועי, משום שאין להן תמיד מחלקה פנימית רחבה המשלבת אנליטיקה, רגולציה, יציבות וטוקסיקולוגיה.
עבודה מסודרת עם מומחים יכולה לקצר תהליכים, לצמצם טעויות ולהעלות את רמת המוכנות של החברה.
שאלה אחרונה שחוזרת לעיתים קרובות היא האם הערכת זיהומים לפי ICH Q3B היא משימה חד פעמית.
התשובה היא שלא.
אמנם יש שלב מרכזי של הכנה להגשה, אך בפועל מדובר בתהליך מתמשך.
שינויים בתהליך, שינוי ספקים, עדכון אריזה, הופעת מגמות חדשות במחקרי יציבות, חריגות באצוות או דרישות רגולטוריות חדשות, כל אלה יכולים לחייב עדכון של ההערכה ושל אסטרטגיית הבקרה.
מחפש הערכת זיהומים לפי ICH Q3B? פנה עכשיו!
