מהי הערכת E&L לתרופות?
הערכת E&L לתרופות היא תהליך מדעי ורגולטורי שמטרתו לבחון חומרים פוטנציאליים היכולים להשתחרר מחומרי מגע אל תוך תכשיר תרופתי.
E&L הוא קיצור של Extractables and Leachables.
Extractables הם חומרים שניתן לחלץ מחומר מסוים בתנאי בדיקה אגרסיביים יחסית, תוך שימוש בממסים, טמפרטורות או זמני מגע שנועדו לחשוף את פוטנציאל השחרור של החומר.
Leachables הם חומרים שבפועל נודדים מתוך חומר המגע אל המוצר התרופתי בתנאי האחסון, השימוש או חיי המדף האמיתיים.
הקשר בין שני המושגים חשוב מאוד.
בדיקות Extractables מספקות תמונה רחבה של כלל החומרים הפוטנציאליים שיכולים להשתחרר ממערכת מסוימת.
בדיקות Leachables מתמקדות במה שבאמת נמצא בתוך המוצר או עשוי להופיע בו לאורך זמן.
במילים אחרות, הערכת E&L לתרופות מתחילה בשאלה מה עלול לעבור למוצר, וממשיכה לשאלה מה אכן עובר למוצר, באילו ריכוזים, ומהי המשמעות הטוקסיקולוגית של אותם חומרים.
הצורך בהערכה זו נובע מכך שחומרי אריזה ורכיבי תהליך אינם אינרטיים לחלוטין.
פלסטיקים, אלסטומרים, דבקים, צבעים, חומרי סיכה, מייצבים, אנטיאוקסידנטים, מונומרים שאריתיים, תוספים כימיים ותוצרי פירוק יכולים כולם להוות מקור להגירה כימית.
גם זכוכית, מתכות וציפויים מיוחדים עשויים לתרום מזהמים מסוימים בתנאים מסוימים.
כאשר מדובר בתרופה הניתנת בהזרקה, בשאיפה, בטיפות עיניים, בעירוי או בכל מסלול מתן רגיש אחר, כל חומר זר, גם בריכוזים נמוכים, עלול להיות בעל משמעות בטיחותית גבוהה.
הערכת E&L לתרופות כוללת בדרך כלל מספר רבדים.
תחילה מבצעים מיפוי של כל רכיבי המערכת שבאים במגע עם המוצר.
לאחר מכן מגדירים את תרחיש השימוש, את מאפייני התכשיר, את טווחי הזמן, את תנאי האחסון ואת הסיכון הפוטנציאלי.
בשלב הבא נקבעת אסטרטגיית הבדיקה, הכוללת בחירת רכיבים, ממסים, שיטות אנליטיות, גבולות גילוי, רמות דיווח וקריטריונים להערכת סיכון.
לאחר קבלת התוצאות מבוצע זיהוי כימי של החומרים שנמצאו, הערכה כמותית, ולעיתים גם הערכה טוקסיקולוגית כדי לקבוע האם קיים סיכון למטופל.
זהו תהליך שמשלב בין כימיה אנליטית, מדעי החומרים, טוקסיקולוגיה, הבטחת איכות ורגולציה.
לכן, הערכת E&L לתרופות אינה בדיקה בודדת אלא מערך מקצועי שלם שנבנה בהתאם למוצר, למסלול המתן, לאריזה ולדרישות היעד הרגולטורי.
סוגי הערכות E&L לתרופות
ישנם מספר סוגים של הערכת E&L לתרופות, והם נבדלים זה מזה לפי שלב הפיתוח, סוג המוצר, מסלול המתן, רמת הסיכון והייעוד הרגולטורי.
הסוג הראשון הוא הערכת Extractables לרכיבי אריזה או תהליך.
במסגרת זו בוחנים את פוטנציאל השחרור של חומרים מתוך רכיבים כגון פקקים, אטמים, שקיות, צינורות, מזרקים, מחברים, פילטרים, מכלים ורכיבי Single Use.
בדיקות אלה מבוצעות בתנאים מחמירים יחסית כדי לקבל פרופיל רחב של חומרים אפשריים.
הן שימושיות במיוחד בשלבי פיתוח מוקדמים, בהשוואה בין ספקים, ובבחירת חומרים מתאימים לפני יציאה לייצור מסחרי.
הסוג השני הוא הערכת Leachables במוצר הסופי.
כאן בודקים את התכשיר עצמו לאחר אחסון אמיתי או מואץ, כדי לזהות חומרים שנדדו אליו בפועל מן האריזה או ממערכות המגע.
זהו שלב קריטי להגשת תיקי רישום, במיוחד עבור תכשירים סטריליים, ביולוגיים, נשאפים או כאלה שנמצאים במגע ממושך עם רכיבים פולימריים.
בדיקות אלה מבוצעות לרוב בנקודות זמן שונות לאורך חיי המדף, כדי להבין אם רמות החומרים נשארות יציבות או עולות עם הזמן.
סוג נוסף הוא הערכה מבוססת סיכון.
במקרים רבים לא כל רכיב דורש עומק בדיקה זהה.
מוצרים אוראליים פשוטים באריזה סטנדרטית עשויים לדרוש אסטרטגיה שונה ממוצר להזרקה במגע ממושך עם אלסטומרים וצינורות.
לכן נהוג לבצע ניתוח סיכונים שמביא בחשבון את מסלול המתן, אוכלוסיית היעד, משך החשיפה, נפח המנה, טמפרטורת האחסון, הרכב הפורמולציה, רמת הרגישות של המטופלים והידע הקיים על חומרי המגע.
על בסיס ניתוח זה מגדירים את היקף בדיקות E&L לתרופות.
קיימת גם הערכת E&L לתרופות עבור מערכות אספקה משולבות.
כאשר מדובר במזרק מוכן לשימוש, משאבה, משאף, מערכת אוטו אינג’קטור או מוצר משולב אחר, יש לבחון לא רק את המכל אלא את כלל הרכיבים שבאים במגע עם המוצר במהלך האחסון והמתן.
במוצרים אלה מורכבות ההערכה גדלה, מאחר שיש יותר ממשקים חומרים, יותר תנאי שימוש, ולעיתים גם מנגנוני הפעלה שיכולים להשפיע על שחרור חומרים.
סוג חשוב נוסף הוא הערכת E&L לתרופות עבור מערכות ייצור חד פעמיות.
בתעשיית הביופארמה נעשה שימוש רחב בשקיות, צנרת, מחברים, ביוריאקטורים חד פעמיים, מסננים ורכיבי ערבול פולימריים.
רכיבים אלה יכולים לתרום מזהמים כבר בשלב הייצור, עוד לפני האריזה הסופית.
לכן נדרש לבחון את התאמתם לתהליך, את נתוני הספק, את פרופיל ה Extractables שלהם, ואת ההשפעה האפשרית על המוצר הביולוגי.
ישנן גם הערכות ממוקדות לשינויים.
כאשר מחליפים ספק חומרי גלם, משנים פורמולציה, עוברים לאריזה חדשה, מעדכנים רכיב אטימה או משנים תנאי עיקור, עשויה להידרש הערכת E&L לתרופות מחדש.
גם אם התכשיר עצמו לא השתנה, שינוי קטן במערכת המגע עלול להשפיע על פרופיל ההגירה הכימית.
לכן חברות נדרשות לעיתים לבצע הערכת פערים, ניתוח השוואתי או בדיקות ממוקדות לפני יישום השינוי בפועל.
בחברות מתקדמות נהוג לשלב בין כל סוגי ההערכות האלו תחת תוכנית אחת מסודרת.
תוכנית זו מגדירה אחריות, שלבי החלטה, דרישות תיעוד, קריטריונים טוקסיקולוגיים, שיטות בדיקה וקישור ברור בין נתוני המעבדה לבין תיק הרישום.
כך ניתן לבנות תהליך עקבי, יעיל ורגולטורי שמפחית עיכובים, מונע חזרות מיותרות ומסייע להציג לרשויות תמונה מדעית אמינה.
מי צריך הערכת E&L לתרופות
הערכת E&L לתרופות נדרשת עבור מגוון רחב של גופים הפועלים בתחום הפרמצבטי, הביוטכנולוגי והרפואי.
בראש הרשימה נמצאות חברות תרופות המפתחות תכשירים חדשים.
כאשר חברה עובדת על מוצר חדש, עליה להבטיח שמערכת האריזה, האחסון והמתן לא תפגע בבטיחות, באיכות או ביציבות של המוצר.
ללא מסמך הערכה מבוסס ונתונים אנליטיים מתאימים, יהיה קשה מאוד להתקדם בתהליך הרישום.
גם יצרנים של תרופות גנריות זקוקים להערכת E&L לתרופות.
למרות שהחומר הפעיל מוכר, האריזה, מערכת הסגירה, רכיבי הגומי, המזרק או מערכת המתן עשויים להיות שונים ממוצר הייחוס.
במקרים כאלה יש להוכיח שהמוצר בטוח ושהמערכת החומרית שנבחרה אינה מוסיפה סיכון לא רצוי.
חברות ביוטכנולוגיה הן קבוצה מרכזית נוספת.
מוצרים ביולוגיים רגישים במיוחד לאינטראקציות עם חומרי מגע.
חלבונים, נוגדנים, תרפיות מתקדמות ומוצרים סטריליים יכולים להגיב למזהמים, לעבור שינוי, לסבול מאגרגציה או להיפגע מחשיפה לכמויות זעירות של חומרים מסוימים.
לכן הערכת E&L לתרופות בתחום הביולוגי היא לרוב מעמיקה, מחמירה ומורכבת יותר.
יצרני מערכות אריזה פרמצבטיות צריכים גם הם להבין היטב את הדרישות בתחום.
ספקי פקקים, אטמים, בקבוקים, שקיות, מחברים, צינורות, מזרקים ורכיבי פלסטיק נדרשים יותר ויותר לספק ללקוחותיהם נתוני חומרים, פרופילי Extractables, מידע על הרכב, תיעוד איכות ותמיכה רגולטורית.
גם אם האחריות הסופית היא של בעל המוצר התרופתי, איכות המידע מהספק משפיעה ישירות על איכות הערכת E&L לתרופות.
ארגוני CDMO ו CMO זקוקים להערכות כאלה באופן שוטף.
מאחר שהם מפתחים או מייצרים עבור לקוחות מרובים, עליהם להחזיק יכולת לזהות סיכוני E&L, לנהל אותם נכון ולתמוך בהגשות לשווקים שונים.
ללא מומחיות בתחום, ספק שירותי ייצור עלול להפוך לצוואר בקבוק בפרויקט כולו.
בתי חולים, מרכזים רפואיים ויחידות רוקחיות מסוימות עשויים להזדקק להבנה בתחום כאשר הם עובדים עם תרכובות רגישות, מערכות עירוי מיוחדות או מוצרים מוכנים לשימוש המאוחסנים לאורך זמן.
אמנם לא בכל מקרה הם יבצעו את ההערכה בעצמם, אך במוצרים קריטיים הבנה של סיכוני E&L היא חלק מהבטחת איכות הטיפול.
גם חברות סטארטאפ בתחום המכשור המשולב עם תרופה צריכות הערכת E&L לתרופות.
במוצרים משולבים, כל החלטה על חומר גלם, עיצוב רכיב, שיטת עיקור או מסלול מתן יכולה להשפיע על התיק הרגולטורי.
הזנחה של התחום בשלבים מוקדמים עלולה להוביל לבדיקה מחודשת יקרה מאוד בשלבים מתקדמים.
בסופו של דבר, כל גוף שהמוצר שלו בא במגע עם חומרים, משטחים או רכיבים לפני שהוא מגיע למטופל, צריך לשאול האם נדרשת הערכת E&L לתרופות.
ברוב המקרים התשובה תהיה כן, כאשר השאלה האמיתית היא לא האם לבצע הערכה, אלא מה יהיה היקפה, עומקה והתזמון הנכון שלה.
סטטיסטיקות מישראל בנושא הערכת E&L לתרופות
בישראל אין מאגר ציבורי אחד שמרכז באופן מלא את כלל נתוני הערכת E&L לתרופות, אך בחינה של מבנה התעשייה המקומית, של דפוסי הייצוא ושל אופי הפיקוח הרגולטורי מאפשרת להבין מדוע התחום מקבל משקל הולך וגדל.
ישראל נחשבת לשחקן משמעותי בענפי התרופות, הביוטכנולוגיה והמכשור הרפואי.
פועלות בה חברות פרמצבטיקה גדולות, יצרנים גנריים, מרכזי פיתוח ביוטכנולוגיים, אתרי ייצור סטריליים, חברות הזנק בתחום ה Drug Delivery, וארגוני שירות המספקים פיתוח, אנליטיקה וייצור.
חלק משמעותי מהחברות הישראליות פועל מול שווקי יצוא מרכזיים כגון ארצות הברית, האיחוד האירופי ומדינות נוספות שמיישמות דרישות רגולטוריות מחמירות.
כתוצאה מכך, גם כאשר הדרישה להערכת E&L לתרופות אינה מוצגת תמיד כמסמך עצמאי בחקיקה מקומית, בפועל חברות ישראליות רבות מחויבות להתיישר עם ציפיות בינלאומיות.
לפי נתוני גופים ממשלתיים ופרסומים תעשייתיים מהשנים האחרונות, ענף מדעי החיים בישראל כולל אלפי חברות פעילות במישרין או בעקיפין.
מתוכן, מאות עוסקות בתחומי פארמה, ביוטכנולוגיה, ייצור מתקדם, מערכות מתן תרופה וחומרים רפואיים.
כל חברה שפועלת במסלול של ייצוא פרמצבטי, הגשה ל FDA או לאירופה, או שיתוף פעולה עם יצרנים גלובליים, נדרשת ברמה כזו או אחרת להציג נתונים הנוגעים להתאמת חומרי מגע ובטיחותם.
מבחינת תמהיל הייצור בישראל, ישנו משקל ניכר לתכשירים סטריליים, למוצרים ביולוגיים, לפורמולציות מתקדמות ולמערכות משולבות.
אלו בדיוק הקטגוריות שבהן הערכת E&L לתרופות נחשבת קריטית במיוחד.
בפרויקטים מקומיים רבים, הבקשות לתמיכה בתחום מגיעות סביב פיתוח מזרקים מוכנים לשימוש, שקיות ותהליכי Single Use, תכשירים להזרקה, פורמולציות רגישות, וחומרי אריזה שמיובאים מספקים בין לאומיים.
נתון נוסף שחשוב להביא בחשבון הוא היקף הביקורות והבדיקות הרגולטוריות של חברות ישראליות הפועלות ליצוא.
ככל שחברה פועלת מול יותר שווקים, כך גוברת הדרישה לתיעוד מסודר, לניתוח סיכונים, להצדקה מדעית ולתמיכה אנליטית איכותית.
בתוך המציאות הזו, הערכת E&L לתרופות כבר אינה נחשבת דרישת נישה, אלא חלק מובנה ממערך ה Chemistry, Manufacturing and Controls של מוצרים רבים.
מבחינת מגמות בשוק הישראלי, ניתן לראות עלייה בשימוש במעבדות מתמחות, יועצי רגולציה, מומחי טוקסיקולוגיה וספקי שירות המסייעים לחברות לבנות אסטרטגיית E&L מותאמת.
הסיבה העיקרית לכך היא שחברות מעדיפות כיום לצמצם סיכונים מוקדם, במקום להיתקל בהערות רגולטוריות מאוחרות שעלולות לעכב רישום, ליצור עלויות חריגות או לחייב בדיקות חוזרות.
בנוסף, קיים גידול בהשקעות בישראל בתחום הביופארמה, הייצור המתקדם ומוצרי השילוב בין תרופה למכשור.
ככל שמוצרים אלה הופכים נפוצים יותר, כך גם נדרש ידע מעמיק יותר בנושא הערכת E&L לתרופות.
למרות היעדר מספר ישראלי רשמי אחד שמרכז את כל התחום, המגמה ברורה.
יותר חברות ישראליות משלבות ניתוח סיכונים של חומרי מגע כבר בשלבי הפיתוח.
יותר תיקי רישום כוללים התייחסות מפורשת ל Extractables ול Leachables.
יותר ארגונים מבינים שעמידה ברגולציה בינלאומית תלויה לא רק בתרופה עצמה, אלא גם בכל מה שנוגע בה לאורך הדרך.
שירותי הערכת E&L לתרופות של קורל טכנולוגיות
שירותי הערכת E&L לתרופות של קורל טכנולוגיות מיועדים לחברות פרמצבטיקה, ביוטכנולוגיה, מכשור רפואי, CDMO, CMO וספקי אריזות שזקוקים לפתרון מקצועי, מדויק ומבוסס רגולציה.
הערך המרכזי של שירות כזה טמון ביכולת לחבר בין כל חלקי התמונה.
לא רק לבצע בדיקה, אלא לבנות אסטרטגיה נכונה, להבין את דרישות השוק, לבחור שיטות מתאימות, לנתח סיכונים, לתרגם נתונים לתיק רגולטורי, ולספק ללקוח מסלול עבודה ברור.
קורל טכנולוגיות יכולה לסייע כבר בשלב הראשוני של מיפוי המוצר והמערכת.
בשלב זה מגדירים את סוג התכשיר, מסלול המתן, אוכלוסיית היעד, חומרי המגע, משך האחסון, תנאי השימוש, נקודות הסיכון העיקריות והדרישות של שוק היעד.
מיפוי נכון בתחילת הדרך חוסך זמן, משאבים ובדיקות שאינן נדרשות.
לאחר מכן ניתן לבנות תוכנית הערכת E&L לתרופות מותאמת אישית.
תוכנית כזו כוללת לרוב סקירת חומרים וספקים, בחינת מידע קיים, קביעת סדרי עדיפויות, הגדרת אסטרטגיית בדיקה, כתיבת ניתוח סיכונים, בחירת מעבדות מתאימות, קביעת רמות דיווח וקישור לדרישות רגולטוריות רלוונטיות.
בפרויקטים רבים דווקא שלב התכנון הוא הקריטי ביותר, מאחר שטעות בתכנון עלולה להוביל לנתונים שאינם מספקים את הרשות או שאינם ניתנים לפרשנות נכונה.
קורל טכנולוגיות יכולה לתמוך גם בליווי הבדיקות האנליטיות.
המשמעות היא עבודה מול מעבדות, בדיקת התאמת הפרוטוקולים, מעקב אחר יישום השיטות, בחינה של איכות הנתונים, תמיכה בזיהוי חומרים, והבנה האם התוצאות מספקות מענה מלא ליעד הרגולטורי.
כאשר מתגלים חומרים לא מזוהים או ערכים חריגים, נדרש לעיתים ניתוח נוסף, הרחבת בדיקות או הערכה טוקסיקולוגית משלימה.
גם כאן חשוב לעבוד עם גורם שמבין את התמונה המלאה.
שירות חשוב נוסף הוא כתיבה ועריכה של מסמכי רגולציה.
הערכת E&L לתרופות חייבת להיות מתועדת באופן ברור, עקבי ומגובה מדעית.
הרשויות מצפות לראות רציונל, מתודולוגיה, תוצאות, דיון מקצועי, מסקנות מוצדקות ותיעוד שמתחבר למסמכי ה CMC והאיכות.
קורל טכנולוגיות יכולה לסייע בהכנת דוחות, חוות דעת, תשובות לשאלות רגולטוריות, הערכות פערים וסקירות עבור הגשות חדשות או עבור שינויים לאחר רישום.
במקרים רבים חברות פונות לשירותי הערכת E&L לתרופות לא רק בגלל דרישה מיידית, אלא כדי למנוע בעיות עתידיות.
למשל לפני החלפת ספק פקקים, מעבר למערכת Single Use חדשה, הכנסת מזרק חדש למוצר קיים, או כניסה לשוק שדורש רמת תיעוד גבוהה יותר.
במצבים כאלה, ליווי מקצועי מוקדם מאפשר לקבל החלטות נכונות, להפחית אי ודאות ולבנות תוכנית ביצוע סבירה.
היתרון בעבודה עם גוף מקצועי הוא לא רק בידע, אלא גם ביכולת לתכלל.
התחום משלב כימיה, טוקסיקולוגיה, רגולציה, איכות, חומרים, ספקים ותפעול.
כאשר כל אחד מהם מטופל בנפרד, קל לפספס קשרים חשובים.
כאשר ההערכה מנוהלת בצורה אינטגרטיבית, ניתן להגיע לתוצאה מדויקת יותר, יעילה יותר, ומתאימה יותר לדרישות השוק.
שאלות ותשובות בנושא הערכת E&L לתרופות
אחת השאלות הנפוצות היא האם כל תרופה צריכה הערכת E&L לתרופות.
התשובה היא שכמעט כל תרופה צריכה בחינה כלשהי של הסיכון, אך עומק ההערכה משתנה ממוצר למוצר.
מוצר להזרקה או לשאיפה ידרוש לרוב בדיקה מעמיקה יותר ממוצר אוראלי פשוט באריזת בליסטר סטנדרטית.
השאלה המרכזית היא מה רמת הסיכון ומה מצפות הרשויות לראות בתיק.
שאלה נוספת היא מתי נכון להתחיל את התהליך.
הזמן הנכון הוא מוקדם ככל האפשר, כבר בשלבי הפיתוח והבחירה של חומרי האריזה ורכיבי התהליך.
כאשר מחכים לשלב מאוחר מדי, לעיתים מגלים שהחומרים שנבחרו אינם מתאימים, ואז נדרשים לשינויים יקרים ולעיכובים מיותרים.
עוד שאלה שכיחה היא מה ההבדל בין Extractables לבין Leachables.
Extractables הם חומרים שניתן להוציא מחומרי המגע בתנאי בדיקה מתוכננים שמדמים פוטנציאל קיצון.
Leachables הם החומרים שנמצאים בפועל במוצר התרופתי לאחר מגע אמיתי לאורך זמן.
בדיקות Extractables משמשות לעיתים כבסיס לבניית תוכנית Leachables חכמה וממוקדת.
שואלים גם האם ניתן להסתמך רק על מידע מספקי האריזה.
מידע מהספק חשוב מאוד, אך בדרך כלל אינו מספיק לבדו.
היצרן של התרופה נושא באחריות להראות התאמה למוצר הספציפי שלו, למסלול המתן שלו, לתנאי האחסון שלו ולשימוש המיועד.
לכן מידע מהספק הוא בסיס טוב, אך לא תחליף להערכת E&L לתרופות מותאמת מוצר.
יש מי ששואל האם הבדיקות נדרשות רק לפני רישום.
לא.
גם לאחר רישום עשוי להיווצר צורך בהערכה מחודשת, למשל במקרה של שינוי חומר, שינוי ספק, עדכון תהליך, שינוי רכיב אריזה או הופעת מידע חדש על סיכון פוטנציאלי.
בקרה מתמשכת היא חלק מניהול איכות נכון.
שאלה חשובה נוספת היא מה קורה אם נמצא חומר לא מזוהה.
במקרה כזה יש לבחון את רמתו, לנסות לזהות אותו באמצעות כלים אנליטיים מתקדמים, לבדוק את מקורו האפשרי, ולהעריך את המשמעות הטוקסיקולוגית שלו.
לא כל אות אנליטי מחייב עצירת פרויקט, אך כל ממצא משמעותי מחייב התייחסות מקצועית ומבוססת.
יש גם שאלות לגבי משך התהליך.
משך הערכת E&L לתרופות תלוי במורכבות המוצר, במספר רכיבי המגע, בזמינות המידע מהספקים, בסוג הבדיקות הנדרשות ובשוק היעד.
פרויקט פשוט יחסית יכול להתקדם במהירות, בעוד שמוצר סטרילי מורכב או ביולוגי עשוי לדרוש תוכנית ארוכה ומדורגת.
שאלה נוספת היא האם ניתן לצמצם עלויות.
כן, באמצעות תכנון נכון מבוסס סיכון.
כאשר מגדירים היטב מה באמת דורש בדיקה, באילו תנאים, ובאיזה היקף, ניתן להימנע מבדיקות מיותרות ולמקד את המשאבים במקום הנכון.
הטעות היקרה ביותר היא לבצע בדיקות ללא אסטרטגיה, ואז לגלות שהן אינן עונות על הדרישה הרגולטורית.
לבסוף, רבים שואלים כיצד יודעים שהמסמכים מוכנים להגשה.
הדרך הטובה ביותר היא לוודא שהערכת E&L לתרופות כוללת ניתוח סיכונים ברור, רציונל מדעי, שיטות אנליטיות מתאימות, תוצאות מובנות, הערכה טוקסיקולוגית במידת הצורך, והתאמה ישירה למוצר ולשוק היעד.
כאשר כל המרכיבים האלו קיימים ומנוהלים נכון, הסיכוי לתהליך רגולטורי חלק עולה באופן משמעותי.
מחפש הערכת E&L לתרופות? פנה עכשיו!
