מהי siRNA?
siRNA tu או Small Interfering RNA היא מולקולת RNA קצרה דו-גדילית, בת כ-20-25 נוקלאוטידים,
שממלאת תפקיד מרכזי בתהליך הקרוי RNAi (RNA interference) שהוט מנגנון פיזיולוגי טבעי
שמוביל להשתקת ביטוי גנים באופן סלקטיבי.
מאז גילויה בתחילת שנות ה־2000, siRNA הפכה לכלי רב עוצמה במחקר ביולוגי ולפלטפורמה טיפולית
מבטיחה למגוון מחלות, כולל סרטן, זיהומים נגיפיים ומחלות תורשתיות.
ביוגנזה ומנגנון הפעולה של siRNA
תהליך הפעולה של siRNA כולל מספר שלבים עיקריים:
יצירת siRNA:
siRNA נוצר לרוב מביקוע של מולקולות RNA דו-גדיליות (dsRNA) על ידי האנזים Dicer
, שמפרק את ה־dsRNA למקטעים קצרים.
שילוב במערכת RISC:
אחד מגדילי ה־siRNA (הגדיל האנטיסנס) נטען לתוך קומפלקס חלבוני הנקרא RISC (RNA-Induced Silencing Complex).
זיהוי והשמדת mRNA:
קומפלקס ה־RISC משתמש ב־siRNA כמוליך למציאת רצפי mRNA תואמים בתא. לאחר זיהוי רצף מטרה,
ה־RISC מבצע ביקוע מדויק של ה־mRNA, וכך מונע את תרגומו לחלבון.
תהליך זה מאפשר השבתה זמנית וסלקטיבית של גנים ברמת התרגום, מבלי לשנות את רצף ה-DNA.
שימושים מחקריים של siRNA
במעבדות מחקר, siRNA משמש ככלי חשוב ל:
חקר פונקציות של גנים: באמצעות השתקה זמנית של גנים מסוימים.
זיהוי מטרות תרופתיות: על ידי בדיקת השפעת השתקת גנים על תפקוד תאים.
פיתוח מודלים של מחלות: siRNA מאפשר חיקוי של תנאים גנטיים הקשורים למחלות אנושיות.
יישומים רפואיים וקליניים של siRNA
תרופות מבוססות siRNA
בעשור האחרון החלו להופיע תרופות מבוססות siRNA שאושרו על ידי ה־FDA, ביניהן:
Onpattro (patisiran):
התרופה הראשונה שאושרה (2018) לטיפול ב־hATTR (amyloidosis תורשתית), ע”י השתקת הגן TTR בכבד.
Givlaari (givosiran):
משמשת לטיפול ב־AHP (acute hepatic porphyria) על ידי פגיעה בביטוי של ALAS1.
Leqvio (inclisiran):
תרופה להפחתת כולסטרול LDL, ע”י השתקת הגן PCSK9.
יתרונות siRNA
סלקטיביות גבוהה מאוד לרצפי mRNA מסוימים.
מנגנון פעולה שאינו תלוי בקולטנים או במסלולי איתות.
אפשרות לפיתוח מהיר בהתאמה לגנים חדשים.
אתגרים של siRNA
העברת siRNA לגוף: מולקולות ה־siRNA אינן יציבות בדם ומתפרקות במהירות ע”י נוקלאזות.
חדירה לתאים ספציפיים: יש צורך בשיטות מתקדמות לשינוע סלקטיבי: ליפוזומים, ננו-חלקיקים, קישור לאפיטופים.
תגובה חיסונית: siRNA יכול לעורר תגובות דלקתיות לא רצויות.
פיתוחים עתידיים וחדשנות בנושא siRNA
המחקר בתחום siRNA מתמקד כיום ב:
פיתוח מערכות נשא (delivery systems) יעילות ובטוחות יותר.
שימוש ב־siRNA במחלות גנטיות נוירולוגיות כמו ALS, הנטינגטון ואפילפסיה.
טיפולים מבוססי siRNA אוניברסליים לסרטן, למשל על ידי השתקת אונקוגנים.
השימוש ב־siRNA כנשק נגד נגיפים כולל HIV, דנגי, ושפעת וגם במחקרים על נגיף הקורונה.
